the topo-med

Saturday, September 03, 2005

QUEMADURAS OCULARES POR ALCALIS

INTRODUCCIÓN

Las quemaduras por agentes químicos son graves y comunes en nuestro medio. El pronóstico depende según se trate de causticación por álcali o ácido. Las causticaciones constituyen una urgencia oftalmológica absoluta en el pronóstico visual. De los ácidos sus afecciones son menores debido a que ellos provocan coagulación de las proteínas de la superficie de la córnea actuando como barrera de penetración del ácido. Los álcalis al que nos enfocaremos en esta monografía, se combinan con las proteínas de los tejidos lo que favorece la penetración, destrucción inicial de los tejidos de superficie y penetra a través de todas las capas corneales, llega al humor acuosos y puede dañar las estructuras como el iris, cuerpo ciliar y cristalino. Desde el punto de vista epidemiológico las quemaduras por cáusticos puede ser secundarias a accidentes domésticos en relación a la exposición ocular a detergentes, accidentes agrícolas en el ambiente rural o trauma laboral. Los productos químicos que con mayor frecuencia causan quemaduras por Álcalis son : el amoniaco y la lejía de uso doméstico , el hidróxido de magnesio (bengalas y cal), hidróxido de sodio entre otros. Las quemaduras por álcalis ocasionan saponificación de los ácidos grasos en las membranas de los queratocitos que coagulan rápidamente, la sustancia propia se destruye. El daño es incontrolable y progresivo. La desintegración del epitelio puede seguir a ulceración y perforación estromal. La conjuntiva también pierde su epitelio y posteriormente la fibrosa y puede formar simblefaron. Por lo tanto la importancia de el conocimiento y un rápido inicio de el tratamiento, ya que la acción destructiva persiste en tanto este no sea eliminado por completo por medio de medidas generales como el lavado abundante e inmediato del ojo. Si el propio paciente u otro personal no facultativo no han iniciado el lavado de la córnea y la cavidad conjutival, las lesiones suelen estar ya establecidas en el momento de la llegada a un servicio de urgencia.







EPIDEMIOLOGIA

Basada en un estudio realizado en la Clínica Universitaria Oftalmológica de Aachen, con un universo de más de 400 pacientes en el periodo de 1980 hasta 1999.
La frecuencia de las heridas químicas y térmicas representan del 12 al 19% de todos los accidentes oculares , de los cuales el 10% corresponde a quemaduras térmicas. El 30% de las quemaduras graves o muy graves ocurrieron en ambos ojos. Una proporción significativa eran hombres jóvenes. La incidencia de los accidentes domésticos era alta. Las causas entre otras incluyen ataques de celos, ataques en el entorno de las drogas, y accidentes de tráfico con salpicaduras del líquido de las baterías.

Se demostró un mejor pronóstico en los pacientes que recibieron irrigación temprana, con disminución en el tiempo de estancia hospitalaria y secuelas como perdida visión.
La investigación estadística demostró muchos casos de quemaduras graves con secuelas fatales, con años de enfermedad, dolor, y finalmente una visión muy reducida o la ceguera.
Los álcalis representaron en el Hospital San Juan de Dios en el año 1971-1989, 59.3% de los casos, seguido de los ácidos con el 25.2% y otros agentes cáusticos con el 17.5%. Como agente etiológico individual la soda cáustica fue el principal con el 56% de los casos seguido de ácido clorhídrico con 14.3% y el formol con el 8.8% de los casos. El 80% de las lesiones por agentes cáusticos ocurren en niños menores de 5 años quienes de forma accidental tienen contacto con limpiadores de uso doméstico. La edad más frecuente está en torno a los 2 años y medio de edad. Las zonas de mayor peligro en la casa para el contacto con productos de limpieza son la cocina (50%), el baño (20%) y el dormitorio (10%).
Cientos de nuevos productos de limpieza son introducidos cada año en el mercado siendo habitual que las fórmulas de los productos sean cambiantes, por lo tanto es importante conocer el producto de compra para poder identificar el agente tóxico. Los productos de limpieza a menudo contienen varios ingredientes, y las medidas terapéuticas pueden no ser comunes a todos ellos.
El maltrato con sustancias químicas en niños pequeños es más frecuente de lo descrito inicialmente, así el síndrome de Munchaussen o la administración de drogas por sus cuidadores se ha recogido con frecuencia en la literatura.




GENERALIDADES DE LOS ÁLCALIS
En las quemaduras más frecuentes por soluciones cáusticas, la penetración rápida es típica. El hidróxido de sodio (NaOH), el hidróxido de potasio (KOH) y la cal viva [hidróxido de calcio, Ca(OH)2] aumentaron el pH del humor acuoso hasta 11 en un plazo de dos a tres minutos. Por su parte, el NH4OH penetró la córnea en escasos segundos. El pH se redujo a la normalidad en pocos minutos solamente al irrigar el ojo con amortiguador. El agua y la solución salina no produjo una restauración del pH normal antes de tres horas. Los agentes alcalinos penetraron también en la cápsula de Tenon, la esclerótica y el cuerpo ciliar, y posiblemente más adentro.
La cal (óxido de calcio, CaO) produce un tipo especial de herida. Es un polvo especial que produce cal viva [Ca(OH)2] al entrar en contacto con el agua, liberando un calor considerable.
Los productos químicos que con mayor frecuencia causan quemaduras por Álcalis son : el amoniaco y la lejía de uso doméstico , el hidróxido de magnesio (bengalas y cal), hidróxido de sodio entre otros.
a)Lejía o soda cáustica
Fórmula química: NaOH (hidróxido sódico)
La lejía agente desinfectante conocido. Elimina la totalidad de los microorganismo en concentraciones de producto relativamente bajas. Su uso para desinfección es lo mas frecuente y se usa también en áreas médicas y quirúrgicas para limpieza de equipos de diálisis y extracción de sangre, y a nivel doméstico en zonas susceptibles de estar contaminadas por los microorganismos patógenos como son la cocina y el baño.
Se usa como limpiador de hornos, y destapa caños, porque destruye la materia orgánica.
La lejía es el nombre genérico de los álcalis fuertes utilizados en los productos domésticos de limpieza que se encuentra en estos en una concentración no superior al 10 %.
b)Hidróxido de potasio (potasa cáustica)
Fórmula química: KOH
Se utiliza en la fabricación de jabones, removedor de cutícula,
químicos para teñir cueros. Limpiadores de tuberías de drenaje.

c)Hidróxido cálcico (cal apagada)
Fórmula química: Ca(OH)2
La cal viva es una sustancia alcalina y cáustica. La Cal viva dolomítica se emplea para pulir metales. Después de mezclarlo con agua y convertirse en Cal muerta o apagada, es utilizada para preparar cemento, escayola, neutralizar los suelos ácidos en la agricultura, fabricar papel y vidrio, lavar ropa blanca, curtir pieles o cuero. También se utiliza en el refinado de azúcar y para ablandar el agua. Su penetración es escasa en el estroma corneal pero puede quedar retenida en el fondo de saco
d)Amoniaco
Se utiliza como producto para la limpieza del baño, pulimento de metales, colorantes y tintes para el cabello, producto antiherrumbre, producto para la limpieza de joyas. Adicionalmente se utiliza como fertilizantes y refrigerantes
El amoniaco estimula la secreción de lágrimas, lo que hace que se diluya y se reduzca potencialmente el daño ocular; sin embargo, al ser el gas soluble, en agua y en las lágrimas, se forma hidróxido de amoniaco muy volátil y al estar en contacto con la mucosa ocular su liposolubilidad facilita la penetración del compuesto con gran facilidad.
e)Fósforo
Cerillas, raticidas, insecticidas, artículos pirotécnicos

f)Hidróxido de magnesio (leche de magnesia)
Fórmula química: Mg(OH)2
Se utiliza como antiácido y laxante. El hidróxido magnésico combina la acción cáustica con la acción térmica, por lo que sus lesiones son muy graves.Componente de las bengalas

FISIOPATOLOGIA


Los productos químicos alcalinos por su tendencia a penetrar dentro del ojo, producen una lesión del segmento anterior.

EFECTO DEL pH

Al aumentar el pH por la presencia del ión hidroxilo (OH), produce una saponificación de los componentes grasos de la membrana celular, por posterior alteración celular y destrucción. Dependiendo del grado de penetración se puede ver afectado, el epitelio de la conjuntiva y córnea, queratocitos del estroma, terminaciones nerviosas del estroma, endotelio, epitelio del cristalino y epitelio y endotelio vascular del iris y del cuerpo ciliar.

El pH del humor acuoso aumenta casi inmediatamente después de la agresión por amoniaco y a los 3 a 5 minutos de la lesión por hidróxido sódico. Los niveles del pH se normalizan, aunque no se efectúa ningún tipo de irrigación externa, al cabo de 30 minutos a tres horas.


EPITELIO

El epitelio corneal y de la conjuntiva se descama por completo tras el contacto con álcalis, debido a la muerte celular instantánea que se asocia a un pH elevado. El epitelio corneal normal constituye un barrera eficaz frente a los patógenos microbianos y produce además, una citoquina que inhibe la producción de colagenasa por los fibroblastos de la cornea y la superóxido dismutasa (producto que elimina los radicales libres).

Los defectos epiteliales persistentes deprivan al estroma corneal de estos tres mecanismos protectores y colaboran a la ulceración microbiana y estéril. Además, el epitelio corneal ulcerado o en fase de emigración produce citoquinas que estimulan la síntesis de colagenasa por los queratinocitos. La reparación ocular consta de 2 etapas.

Reepitelización primaria ( precoz): Ocurre con el movimiento centrípeto del epitelio conjuntival o corneal superviviente de la zona de necrosis celular, la velocidad de reparación depende del origen del epitelio migrado. Si persiste algún resto de epitelio corneal o se trata de epitelio del limbo (empalizada de Vogt), la reepitelización es más rápida que cuando el epitelio no procede del limbo y es la única fuente encargada de la reepitelización; este proceso se retraza aun más si la destrucción celular causada por los álcalis induce una necrosis conjuntival que afecta más de la mitad del limbo, al principio de la migración del epitelio es escasa debido a la inflamación, esta migración limitada se detiene a las 72 horas y se correlaciona con la perdida de movilidad del epitelio en fase de progresión del reborde conductor de la capa celular.
El epitelio regenerado no puede utilizar la membrana basal que suele verse afectada, ya que los acúmulos de neutrofilos en el borde conductor del epitelio en fase de migración también retrasan la migración epitelial. Algunos medicamentos tópicos reducen la migración celular, como consecuencia del daño de la membrana celular, la perdida de la adherencia, la disminución de la actividad de membrana y la retracción de la capa epitelial. La migración epitelial no disminuye en un principio por efecto directo de los corticoides. La degradación de la fibronectina de la membrana basal tras la agresión alcalina explica la escasa adherencia del nuevo epitelio.

Los factores que fomentan la reepitelización son aquellos que aumentan la capa lagrimal o lubrican la superficie ocular (lagrimas artificiales), los que reducen el traumatismo del epitelio regenerado (parche compresivo, lente de oclusión, tarsorrafia), reducen la inflamación (corticoides y gestágenos), promueven la mitosis epitelial (factor de crecimiento epidérmico) o facilitan la adhesión celular (fibronectina).

Tras la restauración de la capa epitelial, el epitelio continua sufriendo una diferenciación morfológica, asumiendo las características normales, trasparentes y estables de la cornea, o bien transformándose en un pannus superficial, de muy poca transparencia y vascularizado, como sucede cuando el epitelio deriva de la conjuntiva. La reepitelización a partir del epitelio de la cornea o del limbo conjuntival se parece morfológicamente y bioquímicamente al epitelio corneal normal. Cuando la reepitelización completa deriva del epitelio conjuntival diferente al limbo y la lesión no es grave, este epitelio termina por diferenciarse hacia un epitelio corneal normal, tanto desde el punto de vista morfológico como fisiológico, sin embargo, en las lesiones graves, el epitelio de la superficie conserva las características conjuntivales, provoca una vascularización de la cornea, pannus y perdida de la transparencia aunque la secreción lagrimal sea copiosa, las anomalías de las células caliciformes causa una inestabilidad de la película lagrimal, con un trastorno crónico de la superficie ocular. La transdiferenciación del epitelio corneal que se produce durante esta fase tardía puede mejorar, controlando la inflamación (corticoides, gestágenos) y fomentado a la transdiferenciación hacia el epitelio corneal (ácido retinoico).

La regeneración de la membrana basal es lenta después de la reepitelización; por lo tanto, se observa una tendencia a la recidiva de las erosiones epiteliales y la persistencia de los defectos epiteliales secundarios.


ESTROMA


La gravedad de la lesiona del estroma depende del grado de penetración, que a su vez se relaciona con el catión alcalino. La unión entre el catión, el colágeno, los glucosaminoglucanos, causa hidratación, engrosamiento y acortamiento de las fibrillas del colágeno. La red trabecular se distorsiona y la presión intraocular aumenta precozmente. La hidratación del estroma produce una perdida de la transparencia corneal. El daño de las terminaciones del estroma provoca una anestesia corneal relativa o absoluta. Los queratocitos se ven completamente obliterados por las afeas de penetración alcalina mas significativa.

A las 12 y 24 horas de la lesión, se aprecia un infiltrado polimorfonuclear de la periferia corneal. Esta reacción inflamatoria es máxima al cabo de unas 72 horas y remite con la reepitelización. Sin embargo, si la lesión es grave, la reacción de los polimorfonucleares se mantiene estable durante 14 y 21 días, momento en el que se observa un aumento secundario progresivo de los polimorfonucleares y una infiltración por los leucocitos mononucleares. El aumento de los niveles de colagenasa polimorfonuclear, aldolasa, β-n-acetilglucosamidasa, fosfatasa lisosómica, glucosidasa y otras enzimas lisosómicas se corresponde con la respuesta inflamatoria del estroma. Los leucocitos mononucleares segregan interleucina-1 que estimula la colagenasa de los fibroblastos. La infiltración progresiva por los leucocitos tiene lugar cuando el defecto epitelial es persistente o no se aplican medicamentos antiinflamatorios. Los factores que inhiben la infiltración leucocitaria son la reepitelización, los adhesivos de cianoacrilato o los lentes de contacto duros y pegados a la cornea, el citrato y los corticoides.

La repoblación por queratocitos del estroma lesionado comienzan precozmente en el periodo de reparación. Si la destrucción de la población de los queratocitos es incompleta, es probable que la proliferación tenga lugar a partir de las regiones vecinas. Sin embargo, cuando la lesión es grave, se conoce cual es el origen de los nuevos queratocitos. La repoblación de queratocitos es un factor indispensable ya que estas células pluripotenciales poseen la capacidad especial de remodelar el estroma lesionado, segregar colagenasa, colágeno mucopolisacáridos de la matriz extracelular. Si se altera esta finísima regulación del proceso remodelador puede producirse una colagenosis excesiva o ulceración estéril. Ya que la degradación neta del colágeno supera su síntesis. Aunque persista el defecto epitelial, cuando se sintetiza el nuevo colágeno, se produce un desbridamiento de la matriz del estroma por la colagenasa. El balance neto de estos mecanismos reparadores determina que se produzca una reparación o una disolución del estroma corneal.

Los queratocitos y los polimorfonucleares producen colagenasa en la cornea ulcerada, que se induce por citoquinas procedentes del epitelio lesionado o migrado, interleucina-1 y factores autocrinos estimuladores derivados de los fibroblastos en fase de proliferación. La eficacia de la colagenasa en la degradación corneal se incrementa a causa de ciertos factores que fomentan la activación de una forma latente de la enzima (plasmita) y es inhibida por los que inactivan esta enzima (α-25-macroglobulinas séricas).

Se conocen diversos mecanismos que retrasan la proliferación de los queratocitos y la síntesis de nuevo colágeno. El ascorbato es esencial para la síntesis de colágeno, por lo que el estado escorbutico de la cámara anterior provoca una depleción de los niveles intracelulares de ascorbato y altera la síntesis de colágeno. La colagenólisis se detiene invariablemente tras la reepitelización completa, debido probablemente a la secreción interrumpida de citosina que estimulan la colagenasa de los queratocitos, la nueva síntesis de citoquinas que inhiben la colagenasa de los queratocitos y la expulsión de las células inflamatorias y de sus mediadores del estroma corneal. La colagenolisis también se detiene tras aplicar adhesivo tisulares, debido a que se expulsan las células inflamatorias y sus mediadores. La neovascularización del estroma corneal ya sea inducida por la inflamación persistente o por adhesivos titulares de forma iatrogénica, detiene le proceso mantenido de colagenólisis, debido a la difusión de antiproteasas séricas hacia el estroma corneal.

ENDOTELIO

Los Álcalis, que penetran en toda la extensión del estroma, lesionan gravemente el endotelio corneal, de ahí que se observe un edema transitorio o a veces permanente de la cornea. En los casos mas graves aparece una proliferación de la membrana de Descement o incluso membranas retrocorneales.




CAMARA ANTERIOR Y CRISTALINO

La penetración intraocular de los álcalis da lugar a una disminución de la glucosa y del ascorbato del humor acuoso, que pueden interferir en el metabolismo normal de los queratocitos. La lesión del iris y del cuerpo ciliar provoca inflamación intraocular, disminuye la producción del humor acuoso y reduce secundariamente la salida de humor acuoso a través de la red trabecular. Todo ello suele asociarse a un aumento de la presión intraocular, aunque también puede aparecer hipotonía en los traumatismos graves. La agresión de la cápsula lenticular y del epitelio lenticular determina la formación precoz o tardía de cataratas.



COMPLICACIONES

LA ULCERACIÓN CÓRNEO-ESCLERÓTICA

Aparece entre 4 y 6 semanas después de una quemadura grave, cuando ya se ha producido la isquemia blanca profunda.
El tejido de proliferación mencionado más arriba liberaba una gran actividad de enzimas lisosomales, como matrix-metalo proteinasas (MMP) y N-acetilglucosa aminidasa (NacGA). Si el tejido de proliferación continuaba con demasiada lentitud para cubrir el área isquémica de 4 a 6 semanas, la esclerótica isquémica adyacente era alisada por estas enzimas. Al principio, la superficie se tornaba lisa. Después, la red gruesa de fibras escleróticales profundas queda expuesta. Normalmente, la córnea esta incluida en esta ulceración.

CALCIFICACIÓN Y CONTAMINACIÓN
Cuando se usan medicamentos como fosfato de prednisolona, se observa una calcificación rápida de la córnea. Además presentan una contaminación extraordinariamente alta de distintos metales y minerales.
Estas contaminaciones se explican por impurezas de los agentes quemadores por un lado, y por la introducción secundaria de partículas con las soluciones oftálmicas utilizadas en la terapia tópica sobre la superficie desnuda del estroma por el otro.


CICATRIZACIÓN

En muchos casos las ulceraciones no se perforan. Después, el tejido de proliferación cubrir todo el segmento anterior del ojo, transformando al mismo en cicatrices que inducen a complicaciones como el simbléfaron y restricción la motilidad del globo ocular. A veces, el globo queda totalmente inmovilizado.
La curación en estos casos se ve complicada gravemente por la reacción inflamatoria, que a menudo reaparece cuando se intenta cirugía de rehabilitación.
Como esta situación es muy difícil de corregir, el objetivo principal de la terapia debe ser la obtención de una córnea transparente y evitar la neovascularización así como la formación de cicatrices epibulbares y palpebrales.

CAMBIOS EN EL CONTENIDO DE Na, K, Cl, S

Después de las quemaduras alcalinas se observó que los niveles de cloro y azufre se redujeron al irrigar el estroma desnudo cuatro veces al día con solución salina. Al utilizar una solución salina equilibrada con concentraciones mas altas de iones, aumentaron los niveles de Na, Cl, K, presumiblemente unidos a las proteínas de la matriz estromal. Sin embargo la pérdida grave de azufre no pudo ser restablecida con las irrigaciones.


PROBLEMAS DE USO PARPADOS
La formación de cicatrices en la conjuntiva y el tarso, así como la destrucción de los márgenes de los párpados, causa irritación y cambios secundarios a la superficie ocular por ejemplo las cicatrices tarsales se frotan en cada pestañeo con el epitelio corneal, produciendo ulceraciones en ella.
Las cicatrices en los márgenes de las pestañas cambian la dirección de los párpados, volviéndolos hacia abajo en dirección a la córnea e induciendo una triquiasis. Así mismo los daños primarios producidos causando una respuesta inflamatoria de larga evolución destruyen el delicado orden del epitelio en los márgenes de los párpados haciendo que la epidermis se extienda mas allá de la línea gris hasta la conjuntiva, queratinizándola. Y causando una grave irritación de la córnea acompañado de dolor, lagrimeo y erosión. Las consecuencias eran ulceraciones poco profundas, vascularización secundaria de la córnea y turbidez.







MANIFESTACIONES CLINICAS

Los siguientes son los síntomas más comunes de las quemaduras en los ojos producidas por productos químicos. Sin embargo, cada persona puede sufrirlos de una forma diferente. Los síntomas pueden ser al inicio
dolor severo en el ojo
ardor en los ojos
lagrimeo de ese ojo
Los síntomas de las quemaduras en los ojos por productos químicos pueden parecerse a los de otros trastornos oculares o problemas médicos. Lo importante es conocer la historia y el posible agente causal. Por los cáusticos se puede describir los síntomas en tres fases:


· FASE AGUDA

Desde unos minutos después de una lesión grave por álcalis o en las primeras horas puede aparecer:
-Extensa lesión de las células de la cornea como son el epitelio, los queratocitos, los nervios, los vasos y el endotelio.
-Lesión de los componentes celulares y vasculares de la conjuntiva
-Lesión en iris y cuerpo ciliar
-Lesión en el epitelio del cristalino

· FASE REPARADORA PRECOZ

El epitelio empieza a crecer desde la periferia de la lesión en un unos Díaz o hasta 1 – 2 semanas hasta llegar a la cornea, o puede ser muy lenta dependiendo del daño en el estroma.
El epitelio suele mostrar en esta fase vascularización periférica e infiltrado celular inflamatorio.
El índice de curación epitelial depende de la extensión de la afección límbica, la intensidad de la necrosis hística, de la suficiencia de la fusión palpebral, la producción de lagrima y la edad del paciente
Con el tiempo el estroma se aclara gradualmente y la inflamación de la cámara anterior desaparece, puede formarse membranas fibróticas sobre el iris, el endotelio o el cristalino, puede además verse más nublado el cristalino puede aparecer simbléfaron por la fusión de las superficies desnudas del párpado y de la conjuntiva bulbar. La presión intraocular puede cambiar desde la hipotonía hasta un glaucoma de difícil control, pero esta presión no es tan lábil como en la fase aguda.
Se puede producir una ulcera del estroma después de los primeros 7 a 10 días, siendo más común a las dos primeras semanas de la lesión, solo en las áreas donde no existe epitelio ni vasos superficiales o donde el epitelio el epitelio tenga un adelgazamiento o no este intacto puede aumentar la probabilidad de ulceración.
En caos graves se puede producir una masiva ulceración del estroma antes del que el epitelio alcance la cornea central. La ulceración se puede detener con la reepitelización o la neovascularización y la cicatrización.

· FASE REPARADORA TARDIA

Si se consigue que la reparación inicial del epitelio sin una intensa vascularización y puede parecer bastante bien, pero con una buena inspección puede indicar a menudo otras alteraciones que ameritan que se traten.
Se pueden presentar cierre de los conductos de la las glándulas lagrimales, entropión, triquiasis y fallo en el cierre palpebral, deficiencia acuosa lagrimal, el componente lípido de las lagrimas puede estar alterado por la cicatrización de los orificios de las glándulas de meibomio, además si hay perdida de las células falciforme hay deficiencia de mucina o a veces hay deterioro del recubrimiento lagrimal.
Puede estar la sensación corneal disminuida a causa de la lesión del nervio.
Todo se puede afectar, en los casos graves puede seguir la cicatrización y la vascularización corneal durante 6 a 12 meses, después de la lesión.
Se puede dar lugar a la formación de membranas fibrosa retrocorneal. Son frecuentes membranas pupilares y cataratas que deben extraerse antes de la rehabilitación visual.
La presión intraocular puede permanecer elevada o el ojo estar hipotónico y por consiguiente atrófico.



Las lesiones químicas agudas se clasifica en grados para permitir el tratamiento posterior adecuado y una indicación del pronostico probable. Esto se hace con la observación de la transparencia de la cornea y la gravedad de la isquemia límbica, esta ultima se valora observando la permeabilidad de los vasos profundos y superficies que irrigan al limbo. La isquemia límbica se caracteriza por bloqueo y estásis de las células sanguíneas. La clasificación de la gravedad de la lesión se hace de la forma siguiente:

CLASIFICACION DE HUGHES- ROPER- HALL DE LAS QUEMADURAS POR PRODUCTOS QUIMICOS


GRADOS
SIGNOS CLINICOS
PRONOSTICO
I
Lesión del epitelio corneal; no hay lesión límbica
BUENO
II
Cornea borrosa, pero el iris se observa con detalle; isquemia de menos de un tercio del limbo
BUENO
III
Perdida del epitelio corneal; veladura del estroma que hace borroso los detalles del iris; isquemia de un tercio a la mitad del limbo.
RESERVADO
IV
Cornea opaca, que oscurece la visión del iris o la pupila; isquemia de mas de la mitad del limbo
MALO







TRATAMIENTO
El tratamiento es fundamentalmente médico y preventivo en los momentos iniciales, y quirúrgico y rehabilitadores en fases avanzadas.
La actuación inicial puede tener un papel decisivo. La primera medida debe ser la irrigación del ojo con grandes cantidades de agua, el disolvente universal más a la mano. Debe prolongarse hasta treinta minutos.
Pueden ser necesarios colirios anestésicos y retractores de párpados para irrigar adecuadamente cuando haya dolor importante o fotofobia. Debe explorarse los fondos del saco para sacar toda partícula sólida (por ejemplo, cal, cemento), lo cual puede realizarse mediante visualización directa o por doble eversión, si esto no es posible, con el paso de un aplicador de algodón.
Debe evitarse todo intento de neutralizar químicamente un ácido o un álcali, pues provocaríamos otra reacción química que si puede ser lesiva.

Otros de los tratamientos iniciales incluirán a los analgésicos y antibióticos específicos. En cuanto al uso de corticoides tópicos o sistémicos, se ha argumentado que potenciarían la destrucción estromal por las colagenasas, aunque su uso durante los primeros siete días reduciría la inflamación local y el dolor sin afectar la tendencia a la ulceración.






TRATAMIENTO INMEDIATO

El ojo lesionado por productos químicos se debe irrigar de forma copiosa lo antes posible como anteriormente citábamos. El destino del ojo casi siempre queda marcado en los primeros minutos después de la lesión; por tanto es preferible realizar la irrigación en el lugar donde se ha producido la lesión con cualquier líquido no tóxico, repitiéndola después que el paciente llega a la sala de urgencias o a la consulta del médico. Es útil determinar el pH del fondo de saco inferior antes de irrigar utilizando papel de tornasol, pero retrasar la irrigación. Teóricamente, una solución taponada, isotónica, de pH neutro, sería el líquido ideal para irrigar, pero no parece ser superior al agua, al lactato de Ringer, al suero salino normal o soluciones similares.

La irrigación suele realizarse introduciendo el líquido a través de un tubo intravenoso (o equipo de venoclisis), retrayendo los párpados y sosteniendo manualmente el tubo de forma que el líquido se vierta en el interior del ojo. Los tubos de irrigación fijados a lentes de contacto escleral de polimetilmetacrilato y un tubo de silicona perforado para colocar en el fórnix conjuntival son productos comercializados para facilitar este proceso. La irrigación se continua durante un mínimo de 30 minutos o hasta que el pH sea neutro. Puede ser necesario bloquear el párpado o utilizar anestésicos tópicos para este tratamiento inicial.

La extracción del material sólido es esencial y puede requerir la doble eversión palpebral para asegurar que esta zona esta libre de producto químico. La pasta pegajosa o el polvo de hidróxido de calcio puede resultar particularmente difícil de extraer. La irrigación con una solución al 0,01-0,05 M de ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) y torundas de algodón empapadas en la misma polución puede ayudar a extraerlo.


Se suele instilar un colirio ciclopléjico para conseguir bienestar y es frecuente administrar un antibiótico profiláctico. Si la lesión es relativamente leve por Ej. (grado I), se puede colocar un parche en el ojo y volver a examinar al paciente al día siguiente. Si las quemaduras son mas graves, fundamentalmente con lesiones bilaterales, el paciente ha de ser hospitalizado.

PRECOZ (1-2 SEMANAS)

Consiste en aliviar el malestar, controlar la presión intraocular y promover la curación epitelial. Se utiliza un ciclopléjico, como la escopolamina o la atropina, para aumentar el bienestar y se aplica un antibiótico relativamente no tóxico 2 a 4 veces al día para reducir el riesgo de la infección. La elevación de la presión intraocular se trata fundamentalmente con medicamentos que disminuyen el flujo, como el timolol y los inhibidores de la anhidrasa carbónica.

Si la lesión del epitelio conjuntival es extensa, afectando la conjuntiva palpebral y también la bulbar, o si empiezan a formarse sinequias, hay que tomar medidas para separar físicamente ambas superficies conjuntivales. No esta claro si ello afecta el resultado final. Ciertamente, no impiden la cicatrización subconjuntival, pero pueden reducir el acortamiento del fórnix. En nuestro caso, utilizamos casi siempre un anillo de simbléfaron, combinado con un lente de contacto de vendaje. Por otro lado, la superficie palpebral se puede revestir con un material plástico delgado o pueden lisarse a diario las adherencias con un bastoncillo de vidrio.

Las lentes de contacto de vendaje son útiles cuando se prolonga la curación epitelial o se observa una pérdida epitelial recidivante. La lente se coloca en su sitio cuando se alcanza una adhesión adecuada, lo que puede requerir hasta 3 meses. Puede aparecer un cierre palpebral incompleto, entropión, extropion o triquiasis, que debe corregirse en lo posible. Las lentes de contacto de vendaje también son útiles para mejorar los efectos de estas afecciones.


El uso de corticoides tópicos es controvertido. Los esteroides reducen la inflamación y proporcionan algún bienestar, pero pueden promover la ulceración del estroma. Dado que el riesgo de ulceración del estroma es escaso en los 10 días siguientes a la lesión, utilizamos acetato de prednisolona al 1% 4 veces al día durante los primeros 7 días. Después, se aplican esteroides tópicos, pero solo si el epitelio esta intacto. En caso de intensa inflamación, cicatrización y vascularización progresivas, disminuimos gradualmente la dosis de esteroides hasta que el ojo esta estable, pero es discutible que esta pauta afecte el resultado final.

Los niveles de ascorbato en el humor acuoso y en el estroma disminuyen tras las quemaduras por álcalis. La administración de citrato también era eficaz si se iniciaba tras el inicio de la ulceración del estroma. Se esta llevando a cabo un ensayo clínico sobre el tratamiento con citrato y ascorbato, en el que los pacientes reciben ascorbato o citrato tópico al 10% y sistémico. El tratamiento tópico se administra cada hora, 14 veces al día.



INTERMEDIO (2 SEMANAS A 6 MESES)

La principal complicación en el periodo intermedio es la ulceración del estroma. Principalmente, el objetivo consiste en promover la curación epitelial, ya que ello impide la ulceración posterior.
Se debe obtener cultivos regularmente, debido a posible papel de la infección microbiana.
Se han sugerido diversas sustancias paras reducir la progresión de la ulceración, entre ellas están los inhibidores de la colagenasa como el EDTA, la cisterna, la penicilina y la acetil cisterna, la heparina, la aprotinina y la medroxiprogesterona, si bien no se ha demostrado los beneficios clínicos de ningún agente.
Si el tratamiento médico no tiene éxito, es frecuente que un colgajo conjuntival pueda detener la ulceración. Se prefiere la conjuntiva ipsilateral, pero si esta necrótica o cicatrizada se puede utilizar la contralateral o el mucosa oral. También se puede utilizar pegamento tisular para impedir la ulceración o para sellar una pequeña perforación. Las perforaciones de mayor tamaño, se pueden reparar mediante queratoplastia penetrante o lamelar, pero, los injertos de también suelen sucumbir a la ulceración. La cobertura de los injertos con conjuntiva o mucosa pueden aumentar su resistencia.

A LARGO PLAZO ( MAS DE 6 MESES)
Si existe cicatrización intensa de la córnea o del saco conjuntival, se puede recurrir a la queratoplastia o la cirugía plástica reconstructora
El pronóstico general de las córneas blanqueadas por quemaduras por álcalis todavía es incierto. Los resultados obtenidos vienen dados fundamentalmente por la importancia de la lesión, aunque pueden mejorar si se presta especial atención al entorno ocular en el que se coloca el injerto. La cicatrización y la distorsión palpebral, la triquiasis, el simbléfaron, la inflamación y la deficiencia de moco y la lagrima puede amenazar la supervivencia del injerto.
La queratoplastia penetrante se debe retrasar hasta que el ojo se sane por completo y se resuelva la inflamación, un proceso que requiere por lo general al menos un año hasta dos. Las alteraciones de la posición palpebral y la triquiasis deben corregirse primero y se debe controlar el glaucoma. Es importante el tejido donante reciente con el epitelio

TRATAMIENTO MEDICO


1.Lágrimas artificiales (preparados sin conservantes)

Las lágrimas artificiales aportan una capa protectora de la superficie ocular, la cual favorece en los casos de las agresiones químicas. Disminuye el trauma ocasionado por los movimientos palpebrales.
Ayudan indirectamente a la reepitelización y disminuyen complicaciones del epitelio ya lesionado como la epiteliopatía puntiforme superficial y disminuye el riesgo de erosiones recidivantes.

2.Lentes de contacto blandos de vendaje

Fomentan la migración del epitelio, regeneración de la membrana basal y adherencia entre el epitelio y el estroma. Son mal toleradas en casos de inflamación ocular aguda y se toleran mejor varios días después de la lesión. Se asocia a mayores riesgos de complicación como Síndrome de lente opresivo y coinfección microbiana.
El tratamiento inicial de elección es la oclusión con un parche oclusivo o la tarsorrafia.

Se debe usar concomitantemente con:
-Antibióticos profilácticos
-Ciclopléjicos
-Esteroides tópicos (disminuyen riesgo de hipopión estéril)

3. Antibióticos

Se usan antibióticos profilácticos en todas las lesiones químicas hasta la reepitelización total.
El antibiótico debe ser de amplio espectro sin reacciones adversas de toxicidad de el epitelio corneal.
Combinación de bacitricina/polimixina B o Sulfacetamida en ungüento (Polysporin)


4. Tratamiento antiglaucomatoso

El mecanismo de glaucoma por álcalis es la obstrucción del flujo de salida trabecular.
Para disminuir la presión intraocular se disminuye la producción del humor acuosos con inhibidores de anhidrasa carbónica, beta bloqueadores o ambos. Al igual que se debe instaurar manejo de la inflamación ocular.

5.Ciclopléjicos

Disminuye sintomatología, disminuye fotofobia y previene sinequias posteriores.

6.Corticoides

Para disminuir lesiones hísticas de los procesos inflamatorios agudos y crónicos y disminuye la destrucción del tejido ocular. No posee efecto sobre la migración epitelial.
Disminuye incidencia de ulceración corneal posterior, disminuye respuesta inflamatoria del estroma por estabilización de la membrana citoplasmática y lisosómica de los PMN. Disminuye la liberación de mediadores inflamatorios y quimiotáxis.

Reacciones adversas

-Queratitis microbiana secundaria
-Disminuye el grado de curación estromal (después de 14 días de la agresión alcalina se inicia el proceso de reparación del estroma con la síntesis de colágeno y colagenazas. Por esto es discutido el uso prolongado de corticoides tópicos >10-14 días).



7.Medroxiprogesterona (Provera 1%)

Esteroide gestágeno que posee menos efectos antiinflamatorios que los corticoides.
La disminución de la ulcera posterior de la córnea es discutido, ay que no se conoce estudios que refirmen esta acción.
Es empleado como alternativa de los corticoides tópicos. Ayuda a suprimir la inflamación y suprime la reparación de heridas corneales.

8.Ascorbato
Cofactor que se requiere en la hidroxilación de prolina y lisina en la síntesis de colágeno.
La disminución de las concentraciones de ascorbato en el humor acuosos impiden la síntesis de colágeno.
El ascorbato tópico y sistémico, disminuye la incidencia de ulceración, sin embargo en ulceraciones ya instaladas no es eficaz.

9.Citrato

Tiene propiedades físicas similares al ascorbato. Es un ingrediente de los alimentos.
Altera la quimiotáxis y secreción de las enzimas lisosómicas por acción quelante de calcio, disminuyendo sus niveles en las membrana y en las células PMN. El citrato disminuye la fagocitosis.
Disminuye la infiltración de PMN en fase precoz en un 63% y tardía en un 92%. Disminuye ulceraciones y perforaciones corneales.

10.Ácido retinoico

Análogo de la vitamina A. Promueve la recuperación de las células caliciformes y diferenciación del epitelio corneal en el periodo de reparación tardía mejora las anomalías de la queratinización.




11.Fibronectina

Glucoproteína multimérica de la matriz extracelular producida por las células epiteliales y queratocitos a las 8 horas de agresión corneal. El plasminógeno liberado por las células del epitelio basal en las quemaduras alcalinas causan degradación de fibrina y fibronectina en la membrana basal y altera las adherencias intercelulares. Por tanto la fibronectina exógena se usa para facilitar la reepitelización ayudando a las adherencias epiteliales

12.Factor de crecimiento epidérmico

Polipéptido aislado de la glándula submaxilar de los ratones
Su uso en quemaduras alcalinas es estimular la curación de las heridas epiteliales por procesos de hiperplasia del epitelio corneal. Se ha mostrado erosiones recidivantes tras la interrupción del tratamiento. Actualmente no se encuentra disponible.

13. Inhibidores de superóxido

La superóxido dismutasa, ácido ascórbico y dimetil sulfóxido eliminan los radicales superóxido disminuyendo la ulceración y la opacificación de la córnea.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
1.Paracentésis
No se ha mostrado que mejore el pronóstico global de las quemaduras químicas. Esta contribuye a restaurar el PH normal del humor acuosos tras la irrigación de la cámara anterior.

2.Oclusión de punto lagrimal
La oclusión del punto lagrimal con tapones de colágeno o suturas canaliculares aumentan la eficacia de las lágrimas naturales sobre todo en los meses posteriores a la lesión donde se requiere mejorar la lubricación de la superficie ocular que puede estar afectada por la epiteliopatía persistente crónica secundaria a las anomalías de las células caliciformes y de la mucina

3.Tarsorrafia
La tarsorrafia transitoria tiene morbilidad mínima, facilita la reepitelización y promueve el empleo de lentes de contacto blandas oclusivos. Evita complicaciones graves como la sobreinfección bacteriana y ulceración estéril.

4.Adhesivos tisulares
El isobutil-cianoacrilato (Histoacryl) sirve para tratar las perforaciones incipientes o reales provocadas por la ulceración estéril del estroma corneal.
Los adhesivos tisulares impiden ulceración que refuerza el estroma durante la neovascularización y proceso de reparación. Si la perforación es <1mm el cierre del defecto con adherencias tisulares evita la necesidad de recurrir a queratoplastia tectónica.
El adhesivo ciano-acrilato se coloca con facilidad y rapidez sobre el área ulcerada o perforada con la lámpara de hendidura. Posteriormente se añade una lente de contacto blanda opresiva para aliviar molestias del paciente e impedir que se despegue el adhesivo. El adhesivo se deja hasta que se desprenda espontáneamente secundario a la reepitelización


5.Reposición de la superficie ocular
Transplante autólogo de epitelio de la superficie ocular se considera un método eficaz en las quemaduras químicas unilaterales.
El epitelio sano asume las características bioquímicas y morfológicas de epitelio corneal normal. Se suele realizar a los 6 meses de la lesión y resuelta la inflamación ocular.
El epitelio de limbo es la célula madre de la que deriva el epitelio corneal.
Trasplante de tejido límbico: se efectúa a los <3meses de la lesión en pacientes con defectos epiteliales persistentes para facilitar la reepitelización, disminuir el riesgo de ulceración y complicaciones asociadas. Si el epitelio corneal no se regeneraba lo suficiente, se realizaba un transplante de limbo corneal. Estos trasplantes incluyen células madre corneales (76). Este procedimiento fue de especial utilidad en los casos en que el epitelio vascularizado de origen conjuntival había crecido sobre el limbo hacia la córnea.
Los transplantes de limbo deben realizarse en etapas posteriores de la enfermedad del ojo quemado, una vez pasada la reacción inflamatoria. Pero en casos de quemaduras graves el tejido limbal tiene la oportunidad de sobrevivir por encima de un transplante de membrana amniótica.(Ver figura 1)

Las indicaciones de trasplante limbar son:
-Vascularización de epitelio corneal
-Leucomas corneales con vascularización profunda
-Defectos epiteliales corneales persistentes

Si el transplante limbal se colocaba en un lecho conjuntival inflamado, corría el riesgo de ser absorbido y superado por los tejidos de proliferación inflamatoria.
También se obtuvieron buenos resultados con materiales donados por familiares del paciente que presentaban una buena concordancia de antígenos HLA. En materiales de donantes heterólogos fue obligatorio emplear una terapia sistémica inmunosupresiva durante varios meses. La ciclosporina A demostró dar una protección fiable de las reacciones inmunes.




Extracción de pannus + autoinjerto límbico: permite rehabilitar toda la superficie ocular y restablece la transparencia de los medios oculares mejorando la agudeza visual.

6.Injertos de la mucosa
Necesario en casos de quemadura severa bilateral ya que no se dispone de tejido superficial sano para el transplante.
Durante mucho tiempo se realizaron mucoplastias para reformar el fondo de saco, restablecer los movimientos oculares, permitir el cierre seguro de los párpados durante el sueño, terminar los movimientos de parpadeo durante el día y cubrir el globo expuesto después de la extirpación de las cicatrices conjuntivales. El mejor material para la reparación plástica de la conjuntiva es la conjuntiva del otro ojo del mismo paciente, aunque la cantidad de este material está muy limitada en muchos casos. Además, muchos pacientes con heridas unilaterales graves se negaban a tocar el otro ojo. En algunos casos, parientes cercanos con una buena concordancia de HLA donaban una parte de su conjuntiva.
La mucosa oral y nasal demostró ser buen material para autoimplantes. La mucosa oral está disponible en áreas más grandes. La cantidad de mucosa nasal autóloga es limitada puesto que no se puede retirar más de una concha para evitar perjudicar la sensación olfatoria. Este material demostró ser valioso porque sus células caliciformes continuaban segregando después del trasplante. Pero aparte de todas las ventajas, la mucosa oral y nasal era más bien gruesa y a veces rígida. Como se mencionó antes, se utilizó membrana amniótica para reparar la conjuntiva.



7.Queratoprotésis
Útil en quemaduras por álcalis con mala cicatrización en las cuales la queratoplastia penetrante es imposible.
Los resultados visuales inicialmente son óptimos sin embargo las prótesis pueden fracasar por:-
-Desarrollo de membrana retroprotésica
.Glaucoma
-Desprendimiento de retina
-Ulceración escleral
-Deiscencia
-Expulsión de prótesis

8.Tenoplastia
Fue introducida en 1987. Con este fin, en la región ecuatorial del globo ocular, se movilizaron láminas de tejido de Tenon con tijeras sin filo. Las láminas elásticas, bien vascularizadas y perfusionadas con base en la profundidad de la órbita fueron llevadas hacia adelante fácilmente hasta el limbo y fijadas con suturas de 10.0 nylon o vicryl 8.0 ó 9.0 en el limbo y alrededor del ecuador en la esclerótica.
Las indicaciones para la tenoplastia son:
-Isquemia extendida de la esclera
-Ulceración córneo-escleral
-Proliferación inflamatoria
Protección de la denudación de la superficie del estroma corneal
Después de la tenoplastia, la regeneración de el epitelio corneal ha sido insuficiente y el estroma corneal se regenera en muchos casos desprovista de epitelio. Tales condiciones inevitablemente conllevan a ulceraciones corneales y ulceraciones corneo-esclerales con leucomas secundarios , seguido de vascularización de la córnea.
Por tanto fue esto una de las causas importantes para proteger la superficie estromal denudada.

Epitelio artificial
Desde hace muchos años, los lentes de contacto duros han sido fijados con ciano-acrilato también conocido como epitelio artificial. Cuando la membrana de Bowman estaba indemne, el adhesivo sellaba la superficie corneal durante muchos meses.
Desde hace mucho tiempo el epitelio artificial ha probado proteger el estroma corneal de ulceración y neovascularización secundaria. Después de la tenoplastia, el epitelio artificial evitó la ulceración corneal en algún tiempo.(Ver fig 2)

9.Trasplante de las membranas amnióticas
Como primer método alternativo antes de el epitelio artificial, la membrana amniótica se usó para cubrir la denudación del estroma corneal y la esclera isquémica. Esta técnica fue revisada recientemente.
Las membranas amnióticas están abundantemente disponibles en las placentas seccionadas en las cesáreas. Bajo condiciones estériles las membranas amnióticas han sido separadas, extendidas en láminas de 10x10cm cubiertas sobre espuma Vicryl, bañadas en un medio de cultivo de almacenamiento de córneas y guardadas a temperaturas de -20 grados centígrados en congeladores especiales. Las membranas amnióticas han sido tratadas entonces como material de transplante. La esterilidad debe ser aguardada y los donadores con enfermedades infecciosas han sido excluidos. En el Centro Universitario de la clínica oftalmológica de Aachen, las membranas amnióticas han sido preparadas como material de donación para la queratoplastia.
Para los transplante, las membranas amnióticas han sido puestas sobre la córnea denudada y la esclera con su epitelio hacia arriba y suturada con nylon o vicryl 10.0 Es importante que la membrana amniótica fuera colocada en la parte superior de los tejidos adyacentes para permitir la regeneración de el epitelio.



Los efectos de la membrana amniótica fueron sorprendentes ya que redujeron las reacciones inflamatorias y mejoraron la regeneración de la superficie epitelial.(Ver fig 3)

Indicaciones para el transplante de membrana amniótica
-Estroma corneal desnudo
- Protección de Injerto corneal
-Defectos epiteliales persistentes
-Ulceración estéril
-Defectos conjuntivales

Las membranas amnióticas fueron también usadas para separar los defectos conjuntivales.
En el seguimiento de quemaduras severas, el simbléfaron es removido y los defectos conjuntivales fueron cubiertos con amnioplastia. Después de 1 año, 7 de 8 casos mostraron conjuntiva lisa y fórnices abiertos. La reconstrucción de anquilobléfaron fue menos exitosa: solo 2 de los 6 casos los fórnices aparecieron abiertos.
Como hallazgo comun, el tiempo de reformación de cicatrices se logra a los tres meses.

10.Laminas conjuntivales
En casos desesperados la córnea fue cubierta con laminas conjuntivales seccionadas de los fórnices o incluso aun del tarso. Pero esta intervención causó cicatrizados sobre la parte superior e interna de la córnea la cual tenia muy mal pronóstico con la keratoplastia.

11.Queratoplastia
Se usa para la rehabilitación visual la queratoplastia laminar o penetrante.
En la fase de inflamación aguda la queratoplastia se asocia a rechazo y fracaso del injerto. Por lo tanto esta se reserva solo a loas perforaciones graves del globo ocular.
La mayoría de las queratoplastia tienden a ser rechazados y opacificarse.
Perforación persisférica: injerto penetrante
Se debe llevar acabo tras la reparación de la córnea y después de la inflamación (>1año).
El trasplante autólogo bulbar o límbico debe preceder a la queratoplastia penetrante en al <6 meses.

Factores de riesgo para la queratoplastia penetrante:
-anomalías de párpados y pestañas
-deficiencia lagrimal
-cicatrización conjuntival
-neovascularización de estroma
-defectos del epitelio corneal
-anomalías intraoculares persistentes como: Glaucoma, Hipotonía, fibrosis del segmento anterior, formación de membrana retrocorneal

Complicaciones en el posoperatorio
-Riesgo de rechazo
-Fracaso del injerto
-Vaculalarización
-Glaucoma
-Hipotonía

Cirugía precoz
a)Avance de la cápsula de Tenon y sutura al limbo con el objetivo de restablecer la vascularidad límbica y prevenir así, el desarrollo de ulceración corneal estéril.
b)Trasplante de células pluripotenciales límbicas a partir del otro ojo del paciente o de un donante con el objetivo de restaurar un epitelio corneal normal.
c)Injerto de membrana amniótica también puede ayudar a la curación epitelial.
Cirugía tardía
Puede implicar los siguientes procedimientos
a)División de bandas conjuntivales y simbléfaron
b)Injertos de membrana conjuntival o mucosa
c)Corrección de deformidades palpebrales
d)Queratoplastia debería retrazarse a l menos 6 meses y preferiblemente mas tiempo para permitir la máxima resolución de la inflamación
e)Puede ser precisa queratoprotesis en los casos de lesiones muy graves porque los resultados de injerto convencional son malos








BIBLIOGRAFÍA

1. REIM M. , REDBRAKE C. SCHRAGE N.Chemical and thermal injuries of the eyes. Surgical and medical treatment based on clinical and pathophysiological findings. Feb 02/2001.


2.GAYSON. Enfermedad de la córnea, Editorial Horcourt Brace Cuarta edición.1999 pag 690-700

3.KARSKI Jack. Oftalmología clínica. Editorial Hourcourt Madrid-Barcelona.2000 pag 583-585









2 Comments:

Post a Comment

<< Home